Il gene che controlla il destino delle cellule staminali neurali

Il cervello è uno degli organi più complessi ma al contempo più studiati. Sin dall’antichità si cerca di capire i suoi meccanismi e ancora oggi si conosce ben poco.

I primi riferimenti scritti sull’encefalo si hanno con il Papiro Chirurgico di Edwin Smith, anche se per gli egizi non aveva un vero e proprio interesse anatomico. Soltanto con Ippocrate e altri filosofi del mondo ellenico come Platone si andò verso un pensiero “encefalocentrico”, considerando il cervello il centro del pensiero.

Secondo la classificazione di Giulio Bizzozero, il cervello rientra nei tessuti perenni, ovvero tessuti composti da cellule che, a compiuta maturazione, perdono la capacità di replicare.

Nonostante questa classificazione sia ancora accettata, è stata dimostrata la presenza di cellule staminali nel sistema nervoso degli adulti, le quali potrebbero sostituire neuroni danneggiati o cellule gliali.

Infatti, tutto il sistema nervoso è composto sia da cellule neuronali propriamente dette, deputate alla creazione e trasmissione di impulsi nervosi ma anche da cellule che compongono la neuroglia. Quest’ultima è un insieme di cellule con numerosi ruoli, tra cui il sostegno, la difesa, la riparazione tissutale ma anche una importante funzione metabolica.

Le principali cellule gliali sono rappresentate dagli astrociti, oligodendrociti e dalla microglia.

Sia i neuroni che la maggior parte delle cellule gliali derivano da precursori neuronali disposti a livello della corteccia cerebrale; ma qual è lo stimolo che indirizza la maturazione verso forme gliali o verso la neurogenesi?

Uno studio italiano, condotto dal Laboratorio di Sviluppo Corticale della SISSA, studiando celulle staminali nervose murine e umane, ha cercato di risolvere questo interrogativo.

Si è ipotizzato che l’iperespressione di uno specifico gene potesse causare un aumento della neurogenesi a discapito della astrogenesi. (Con il termine astrogenesi si intende la nascita di astrociti a partire da cellule staminali).

L’ipotesi si è rivelata corretta, scoprendo per la prima volta un vero e proprio direttore d’orchestra nel controllo delle cellule staminali durante lo sviluppo embrionale.

Si tratta del gene FOXG1 (Forkhead Box Protein G1), il quale trascrive per un fattore di trascrizione fondamentale nello sviluppo del sistema nervoso centrale.

FOXG1 è un gene già noto, associato ad alcune patologie neurologiche congenite.

Tra le più importanti possiamo ricordare la sindrome di Rett e la sindrome di West.

La sindrome di Rett è un’affezione neurologica che si presenta sin dai primi mesi di vita. È caratterizzata dalla presenza di un grave ritardo mentale, associato alla presenza di movimenti stereotipati delle mani. I soggetti affetti possono presentare anche alterazioni e ritardo dello sviluppo.

Essendo una patologia genetica, sono state riscontrate mutazioni di alcuni geni, tra cui MECP2 ed anche di FOXG1.

La sindrome di West, patologia definita anche come spasmi infantili, è caratterizzata da spasmi assiali, ritardo psicomotorio e la presenza di alterazioni elettroencefalografiche. In questo caso le cause sono diverse, infatti la malattia può essere secondaria a malformazioni o ad eventi ischemici, ma può anche essere la manifestazione di mutazioni genetiche. Anche qui, tra i vari geni implicati, viene menzionato FOXG1.

Ma in condizioni normali come agisce FOXG1? Associando allo studio in vitro uno studio in vivo, il gruppo di ricerca ha dimostrato due meccanismi d’azione: esso può causare direttamente la repressione di alcuni geni che favoriscono la nascita di astrociti (Gfap, S100β , Aqp4), o indirettamente, attraverso un effetto pleiotropico sulle vie regolatrici della differenziazione delle cellule staminali corticali.

I pathways fondamentali in questo meccanismo sono quattro (IL6/Jak2/Stat1,3; Bmp/Smad1,5,8; Nrg1/ErbB4ICD-NcoR e Dll1/Notch1ICD), tutti coinvolti nel controllo dello sviluppo astrogliale.

Successivamente, confrontando la corteccia cerebrale di embrioni di topo si è visto che vi è una riduzione delle cellule staminali neurali esprimenti FOXG1 con l’avanzare dello sviluppo embrionale. Questo dimostra che vi è una sorta di esaurimento funzionale di suddette cellule.

Lo studio è stato riprodotto anche su cellule staminali umane, dimostrando che meccanismi del tutto sovrapponibili sono presenti nella nostra specie.

Possiamo dunque dire che si è di fronte ad un’importante scoperta: FOXG1 avrebbe una funzione centrale nella regolazione astrogenica e neurogenica, quindi nello sviluppo del sistema nervoso centrale durante la vita embrionale.

Con la scoperta dei meccanismi che stanno alla base della regolazione delle cellule staminali esprimenti FOXG1 vengono aperti possibili nuovi scenari sulla diagnosi precoce e sul trattamento di patologie congenite quali sindrome di Rett e di West.

Carlo Giuffrida