Terapia COVID-19: trattamenti attuali e novità promettenti con immunoterapia

L’infezione da SARS-CoV-2 mercoledì è stata dichiarata dall’OMS una pandemia. Il Sistema Sanitario Nazionale italiano potrebbe non reggere al crescere esponenziale dei numeri, si paventa soprattutto l’assenza di un numero di posti in terapia intensiva sufficienti a contrastare una pandemia.

Come agisce il SARS-CoV-2?

Nella nostra storia recente ci sono state tre epidemie correlate ad infezioni da parte di coronavirus:

  • SARS-CoV (Severe-Acute-Respiratory-Syndrome), 2002-03; 
  • MERS-CoV (Middle-East-Respiratory-Syndrome), 2012;
  • SARS-CoV-2, oggi. 

L’analogia nel nome con la prima epidemia, scoppiata ad Hong-Kong nel 2002, non è un caso perché anche SARS-CoV-2, come SARS-CoV, ha come primum movens dell’infezione il legame tra gli spikes dell’involucro glicoproteico ed il recettore enzimatico di membrana ACE2, mentre il MERS-CoV segue un’altra via.

ACE2 è un enzima che fa parte del sistema più importante di regolazione della pressione arteriosa, ovvero il sistema RAAS (Renina-Angiotensina-Aldosterone). ACE2 ed il suo omologo ACE hanno funzioni fisiologiche opposte: ACE2 ha azione vasodilatatrice ed antipertensiva, mentre ACE induce vasocostrizione operando sui recettori AT1.

Il RAAS può essere la chiave per il trattamento della COVID-19?

Purtroppo si tratta solo di ipotesi. Quando il virus penetra nelle nostre cellule, legandosi ad ACE2, porta con sé lo stesso recettore, comportando una down-regolazione della sua espressione e conseguentemente una riduzione dei suoi effetti vasodilatatori. Questa dis-regolazione del sistema RAAS sarebbe quindi, secondo diversi studiosi, uno dei fattori di rischio maggiori per l’aggravamento dei pazienti affetti da COVID-19.

A tal proposito una categoria di farmaci antipertensivi potrebbe migliorare il decorso della polmonite: gli inibitori selettivi del recettore AT1sartani. Questi hanno mostrato di aumentare l’espressione a livello cardiaco del recettore ACE2 dopo infarto del miocardio. L’effetto terapeutico è quello vasodilatatore, dato sia dal blocco diretto dei recettori AT1 sia dall’induzione dell’espressione di ACE2. La vasodilatazione a livello del circolo polmonare garantirebbe quindi un miglior rapporto ventilazione-perfusione e una diminuzione del rischio di insufficienza respiratoria. 

Prima di poter utilizzare i sartani, dovrebbero però essere eseguiti trial clinici per verificare il loro ruolo di “fattore protettivo”. Bisogna valutare l’incidenza della malattia nei pazienti che già ne facevano uso ed i loro reali effetti positivi sul decorso clinico.

Fonte: ANSA

Allora quali sono i farmaci che realmente vengono utilizzati oggi?

Nell’attesa di un vaccino, che non si renderà disponibile sicuramente prima di luglio, le principali armi per il trattamento della polmonite causata da SARS-Cov-2 a nostra disposizione sono i farmaci antivirali associati, in caso di necessità, all’ossigenoterapia. Fra gli antivirali quelli di prima linea sono non virus specifici, i più utilizzati sono i seguenti:

  • Ribavarina = analogo della guanosina contenente la base azota modificata, agisce inibendo la sintesi dei nucleosidi e utilizzata comunemente per il trattamento dell’epatite C, durante l’epidemia di SARS nel 2002-03 usata in alcuni casi ad Hong-Kong; 
  • Lopinavir e Ritonavir = entrambi degli inibitori delle proteasi virali, attivi contro il virus dell’HIV, operano impedendo che le poliproteine tradotte dal genoma virale vengano clivate a formare proteine funzionalmente utili all’attività del virus;
  • Remdesevir = analogo nucleotidico sviluppato per il trattamento del virus Ebola, per cui è stata successivamente dimostrata un’attività contro altri virus a RNA a singolo filamento come i coronavirus. La sua combinazione con l’interferone-beta (INFb) si è dimostrata adatta al trattamento della COVID-19. Per l’OMS è il miglior candidato per contrastare SARS-CoV-2 ed è il farmaco usato allo Spallanzani per i turisti cinesi trovati positivi a gennaio (i primi due casi in Italia).

Esistono anche degli antivirali coronavirus-specifici come gli inibitori della proteasi dei coronavirus; in questo gruppo rientrano la cinanserina, un vecchio farmaco conosciuto per la sua azione di antagonismo del recettore della serotonina, e i flavonoidi, dei composti di derivazione naturale con molte funzioni tra le quali quella antivirale ed antiossidante. Entrambi agiscono bloccando l’azione della proteasi chimotripsina-simile dei coronavirus e si sono dimostrati efficaci in passato nelle pandemie di SARS-CoV e MERS-CoV.

Immunoterapia: il Tocilizumab

Altra opzione terapeutica valida è l’immunoterapia: è di sabato scorso la notizia del suo primo utilizzo in Italia, a Napoli su due pazienti con polmonite severa. L’immunofarmaco in questione è il Tocilizumab, normalmente utilizzato nell’artrite reumatoide e gold standard nella cura della sindrome da rilascio citochimica nel trattamento con cellule CAR-T. Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che agisce bloccando l’interleuchina 6, una delle principali citochine con attività proinfiammatoria; si tratta di un uso off-label, frutto della collaborazione tra oncologi ed infettivologi.  Gli effetti positivi si sono mostrati già nelle prime 24 ore così che da giovedì si è valutata la possibilità di estubare i due pazienti. Ora si valuta di estenderne l’utilizzo a più di 250 soggetti in condizioni critiche. L’inconveniente principale è rappresentato dal prezzo elevato, ma la nota casa farmaceutica Roche si è offerta di fornirlo gratuitamente in questo periodo di emergenza. 

Il nostro sistema immunitario si è dimostrato spesso la chiave giusta da inserire per un successo terapeutico e tutti noi speriamo lo sia anche questa volta.

Antonio Mandolfo

Bibliografia:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ddr.21656

http://apjai-journal.org/wp-content/uploads/2020/03/5_AP-200220-0773.pdf

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25707

https://napoli.repubblica.it/cronaca/2020/03/08/news/napoli_coronavirus_farmaco_usato_su_due_casi-250676409/?ref=fbpr

Ingannare i tumori è possibile?

<< […] O chiusi in questo legno si tengono nascosti Achei, o questa macchina è fabbricata a danno delle nostre mura, per spiare le case e sorprendere dall’alto la città, o cela un’altra insidia: Troiani, non credete al cavallo. Di qualunque cosa si tratti, ho timore dei Danai anche se recano doni.>> Così diceva il sacerdote Laocoonte nell’Eneide prima che la città di Troia venisse rasa al suolo e proprio “cavallo di Troia” è l’appellativo che merita questa nuova scoperta dei ricercatori della Northwestern University di Evanston, Illinois.

Il professore Gianneschi ed il suo team hanno trovato un modo per somministrare chemioterapici in maniera mirata con un aumento della dose di attacco ed in modo assolutamente sicuro.

È da sempre oggetto di ricerche la scoperta di una via per colpire in maniera selettiva le cellule mutate risparmiando il tessuto sano, principale preoccupazione di tutte le terapie chemioterapiche. Inoltre è interesse comune scoprire un metodo per abbreviare la durata delle terapie aumentandone l’efficacia, che presenta una componente dose-dipendente non indifferente. È chiaro che però, non essendo scevra da rischi, la terapia deve essere eseguita con criteri specifici ed a misura del paziente e della malattia che lo affligge.

In questo studio pubblicato sulla rivista Journal of American Chemical Society (JACS) si affrontano proprio alcuni di questi temi con spunti interessantissimi per un riarrangiamento nella modalità di somministrazione di questi farmaci, il cui riconoscimento da parte di neoplasie un po’ più maligne, ne invalida l’efficacia.

L’inganno che subiscono le cellule tumorali è dovuto al mascheramento del farmaco, che perde le sue sembianze ed assomiglia ad un acido grasso a catena lunga (18 atomi di carbonio).

Complesso acido grasso-farmaco, si noti il mascheramento di quest’ultimo.

Gli acidi grassi sono componenti fondamentali dei lipidi e rappresentano, insieme a glucidi, proteine ed acidi nucleici, una delle quattro principali classi di composti organici di interesse biologico. Essi sono inoltre tra i principali e più redditizi substrati fonte di energia.

Soprattutto le neoplasie infatti, essendo costituite da cellule in attiva proliferazione, hanno necessità di avere introiti energetici quantitativamente maggiori. Questa particolarità viene ad essere sfruttata a nostro vantaggio: legando il farmaco all’acido grasso, una volta somministrato, questo viene ad essere veicolato nel circolo sanguigno da una proteina della famiglia delle albumine. Queste funzionano come delle navette che si fermano a seconda della destinazione che il loro contenuto ha. In questo caso, l’acido grasso viene riconosciuto da specifici recettori presenti sulle cellule tumorali che lo inglobano al loro interno, lasciando l’albumina libera in circolo per i prossimi passeggeri. In tutto questo le povere cellule mutate sono ignare di avere internalizzato non soltanto energia, ma anche ciò che di lì a poco le eliminerà.

Struttura del complesso acido grasso-farmaco e legame con albumina.

Una volta all’interno il complesso acido grasso-farmaco, viene ad essere metabolizzato dalla cellula neoplastica con attivazione dell’azione antitumorale ed uccisione della cellula stessa. Maggiore è il grado di aggressività, maggiore sarà la crescita della neoplasia e maggiore sarà la ricerca di materiale nutritivo con un aumento esponenziale di accumulo di farmaco all’interno del citoplasma.

Nello studio, eseguito in fase sperimentale sui topi, i ricercatori hanno utilizzato il sistema accompagnato dal farmaco chemioterapico Paclitaxel. Questo ha avuto notevole effetto nei tumori di pancreas, colon ed osso, tra i più frequenti e spesso a prognosi più infausta.

E se questo non bastasse, la ricerca condotta da Gianneschi e collaboratori ha dimostrato come le dosi del farmaco somministrato (Paclitaxel) potessero essere aumentate anche di 20 volte, senza che la sicurezza diminuisse o aumentassero gli effetti collaterali.

È chiaro dunque come determinati meccanismi propri del cancro possano essere un’arma a doppio taglio per lo stesso. E se la città di Troia è caduta, che non si riesca anche ad abbattere definitivamente i tumori?

 

Claudia Di Mento

Chi la dura la vince: la Nostra lotta contro la leucemia

scritta-leucemia-con-farmaco

Come spesso succede, a discapito di quello che può sembrare, la ricerca italiana fa grandi progressi nell’ambito medico.

Questa volta parliamo di Leucemia, malattia che ha purtroppo un ruolo protagonista tra le patologie tumorali, soprattutto per quanto concerne l’ambito pediatrico. Questa patologia è caratterizzata da un’improvvisa proliferazione midollare che, però, non produce cellule della linea bianca (i globuli bianchi) mature ma immature. Queste cellule rimanendo in questo stato di immaturità non sono, chiaramente, funzionanti.

Esistono vari tipi di cellule bianche: tra queste un team di ricercatori del San Raffaele ne ha identificate alcune particolari facenti parte dei linfociti e chiamate ‘’memory stem T’’, che permangono a lungo tempo nell’organismo. Sono state quindi modificate geneticamente e programmate per uccidere selettivamente le cellule tumorali, consentendo inoltre, visto la lunga permanenza, la protezione del paziente stesso.

Tali risultati, a detta dello stesso Times, sono rivoluzionari. Era il 2002 quando l’ematologa Chiara Bonini, insieme al suo team, ha scelto 10 pazienti affetti da leucemia (precedentemente sottoposti a trapianto midollare) ed ha iniziato questo studio. I presupposti, per lei, erano ovvi: se già i linfociti sono programmati per eliminare le cellule tumorali, bisogna trovare un modo per potenziarne gli effetti e per renderli a lungo termine. La Bonini paragona questi linfociti modificati a dei ‘’soldati scelti’’, che una volta infusi ai pazienti non solo essi li guariscono, ma danno una protezione duratura anche contro possibili recidive, una sorta di vaccino.

Ovviamente non è stato tutto ‘’cotto e mangiato’’: ci sono voluti 12 anni e tanti fallimenti, ma finalmente sono arrivati i primi risultati positivi che hanno dimostrato la completa guarigione. Lo studio è stato presentato durante l’annuale conferenza dell’American Association for the advancement of science, a Washington ed ha già fatto il giro del mondo. Un altro po’ di pazienza, quindi, per i nostri pazienti: si attendono i finanziamenti per poter far diventare la ricerca da sperimentale a effettiva.

Ancora una volta, quindi, possiamo dire di essere orgogliosi delle nostre menti tutte italiane: chi la dura la vince.

Elena Anna Andronico