Ultimo aggiornamento: 23/04/2025 • 23:34
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Tag: carcinoma mammario

Dagli studenti per gli studenti: il recettore HER-2 e il suo ruolo nei tumori

Posted on by Redazione Scienza&Salute

Il recettore HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) è un recettore transmembrana che fa parte della famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita, dunque svolge un ruolo importante nella regolazione della crescita e divisione cellulare. In alcuni tumori è stato osservato che il gene che codifica per HER-2 è presente in più di due copie (iperprodotto), ne risulta che il recettore stesso sarà iperespresso. Questi tumori sono HER-2 positivi.

  1. HER-2: cos’è
  2. Tecniche diagnostiche
  3. Target therapy 
  4. Conclusioni

HER-2: cos’è

HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) è un recettore tirosin-chinasico appartenente alla famiglia dei recettori HER/ErbB (Human Epidermal Growth Factor Receptor). Questa famiglia recettoriale è formata da EGFR, HER-2, ErbB3 e ErbB4.  HER-2 è definito “orfano”, vale a dire che non ha ligandi naturali conosciuti, infatti funziona come partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri tre recettori.

Un’amplificazione del gene di HER-2 è stata vista in circa il 15-20% dei tumori alla mammella, negli adenocarcinomi dell’ovaio, del polmone e dello stomaco, ragion per cui ad oggi HER-2 rappresenta un importante target per le terapie tumorali. Nelle cellule tumorali, l’elevata espressione di HER-2 favorisce la dimerizzazione tra due recettori uguali HER-2 (omodimeri), stimolando maggiormente la cellula a riprodursi e dividersi in maniera incontrollata. HER-2 viene considerato un marker prognostico negativo, ossia correlato a una prognosi infausta (con minor aspettativa di vita). L’identificazione dell’iperespressione di HER-2  avviene tramite FISH (ibridazione in situ fluorescente) o immunoistochimica.

Tecniche diagnostiche

Cercare di costruire un profilo immunofenotipico di una neoplasia è un processo fondamentale per usufruire delle terapie mirate. L’immunofenotipo è l’insieme dei marcatori espressi da un determinato tipo cellulare ed è la risultante del fenotipo delle cellule d’origine e di quello modificato della cellula neoplastica.

Basandoci su questo, per identificare un carcinoma mammario HER-2 positivo, si utilizzano soprattutto due metodiche:

  • ibridazione fluorescente in situ (FISH), una metodica ampiamente utilizzata in campo diagnostico per l’identificazione di anomalie genetiche associate a tumori o malattie genetiche. Si basa sull’ibridazione di una sonda di DNA fluorescente (marcata con un fluorocromo) con una sequenza di DNA specifica all’interno del campione biologico.
  • immunoistochimica, una metodica volta allo studio di antigeni cellulari e tissutali individuati in dei campioni sfruttando la specificità della reazione antigene-anticorpo. L’anticorpo è in grado di legarsi a una porzione specifica dell’antigene, l’epitopo. Per amplificare il segnale, si ricorre all’utilizzo di un anticorpo secondario (che riconosce e si lega al primario) marcato con un composto colorante o fluorescente.

Una tappa importante è quella del controllo positivo, ossia l’identificazione e quantificazione dell’espressione di HER-2 in linee cellulari che fisiologicamente lo esprimono a livelli elevati come la linea SK-BR-3. Questo controllo è fondamentale per valutare l’attendibilità e adeguatezza del test.

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons

Target therapy

La target therapy è una terapia a bersaglio che sfrutta una caratteristica del tumore per rallentarne o bloccarne la crescita. A tal fine spesso vengono utilizzati anticorpi monoclonali.

Nel caso dei tumori HER-2 positivi, i farmaci utilizzati bloccano HER-2 così che non possa più ricevere continui segnali di crescita e divisione fino a fermare o rallentare, in condizioni appropriate, la proliferazione tumorale. Utilizzando la target therapy si riduce al minimo il rischio di danneggiare anche le cellule sane, cosa che avviene con la chemioterapia.

Gli anticorpi monoclonali sono fatti in laboratorio e diretti contro un solo antigene. Funzionano come gli anticorpi prodotti naturalmente dal nostro corpo e costituiscono una delle classi principali di farmaci antitumorali.

Il trattamento principale per i carcinomi mammari HER-2 positivi si basa sull’utilizzo del trastuzumab, un anticorpo monoclonale utilizzato per il trattamento di carcinomi avanzati, recidivanti e diffusi. Questo farmaco è spesso accostato alla chemioterapia per aumentare l’efficacia del trattamento. In circa il 30-55% dei tumori HER-2 positivi, si sono viste metastasi al cervello, questione che ad oggi rappresenta una delle sfide terapeutiche più grandi, insieme al problema della resistenza ai farmaci.

https://pubs.rsc.org/en/Content/Image/GA/C8CC08769E

 

 

Conclusioni

I tumori HER-2 positivi con i recenti sviluppi farmaceutici possono essere trattati con una terapia mirata. La sfida è riuscire a trovare nuovi bersagli molecolari per il trattamento di qualsiasi tipo di tumore per poter attuare una terapia mirata che punti alla riduzione degli effetti collaterali dovuti alla chemioterapia. Negli ultimi due decenni sono stati fatti molti progressi in campo terapeutico, infatti ad oggi il tasso di sopravvivenza si è alzato. Ciò non rappresenta comunque una linea d’arrivo, infatti molti nuovi farmaci ad oggi sono in via sperimentale con l’obiettivo di sviluppare nuove terapie efficaci.

 

 

Francesca Aramnejad

 

Per approfondire:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221828/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30667505/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16866851/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32112814/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534820/

https://www.airc.it/news/trastuzumab-molecola-cura-tumore-seno-0919

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5665029/

https://www.nature.com/articles/s41523-021-00265-1

#OttobreRosa: possibilità terapeutiche e nuove frontiere

Posted on by Redazione Scienza&Salute

Secondo gli ultimi dati il carcinoma mammario rappresenta il primo tumore ad essere diagnosticato nel sesso femminile. Puntiamo i riflettori sulle armi terapeutiche finora a disposizione e sulle più recenti acquisizioni nella lotta al tumore al seno. 

Chirurgia

Due approcci: l’uno conservativo con asportazione del solo nodulo tumorale e un’area di tessuto adiacente (quadrantectomia/lumpectomia), l’altro demolitivo con rimozione di tutta la mammella (mastectomia). La scelta dipende dal tipo di tumore, dalla localizzazione e dall’eventuale presenza di metastasi. Dopo l’intervento si procede con la rimozione dei linfonodi ascellari, primi a drenare il processo neoplastico, in caso di linfoadenopatie clinicamente rilevate, oppure di positività del linfonodo sentinella. Questa tecnica prevede l’esecuzione di una biopsia linfonodale e ricerca di eventuali metastasi mediante analisi istologica. L’intervento di ricostruzione può essere effettuato in un unico tempo operatorio oppure in differita. (1)

Chemioterapia

Numerose le molecole. Capecitabina, antracicline, ciclofosfamide, taxani, o derivati del fluoro come il 5-fluorouracile sono le principali. Il loro impiego in associazione tra loro (poli chemioterapia) ha dato maggiori soddisfazioni in termini di sopravvivenza rispetto alle monoterapie. Nella malattia iniziale la chemioterapia segue la chirurgia con lo scopo di ridurre le recidive (adiuvante o precauzionale). La malattia localmente avanzata definisce un tumore non destinabile subito a chirurgia a causa delle sue caratteristiche biologiche: quindi, la chemioterapia precede l’intervento chirurgico (neoadiuvante), riduce le dimensioni del tumore e lo rende operabile. L’obiettivo della malattia metastatica è quello di cronicizzare e migliorare la sopravvivenza. (2)

Ormonoterapia

Requisito fondamentale: il tumore deve esprimere i recettori ormonali per estrogeni ER+, progesterone PR+, o entrambi, i quali stimolano la crescita tumorale. In età riproduttiva la produzione estrogenica è di pertinenza ovarica. In post-menopausa gli estrogeni circolanti provengono dalla conversione periferica degli androgeni in estrogeni da parte degli enzimi aromatasi. Tre le categorie di farmaci. Agonisti di LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Factor) bloccano il rilascio ormonale interferendo con l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. I SERMs (Modulatori Selettivi dei Recettori Estrogenici), come tamoxifene e raloxifene, antagonizzano gli estrogeni sulla mammella, ma stimolano debolmente i recettori ormonali nell’endometrio e nell’osso, così da preservarne la mineralizzazione. Ancora, altre molecole come gli inibitori delle aromatasi (IA) e il fulvestrant. Obiettivo: bloccare gli estrogeni. In pre-menopausa usiamo agonisti di LHRH e SERMs (castrazione farmacologica), mentre gli IA correlano con la post-menopausa. E per le future gravidanze? La paziente potrà effettuare una procreazione assistita grazie alla crioconservazione degli ovociti prelevati prima dell’inizio delle cure.

Nuove prospettive

È possibile la prevenzione in donne sane ad alto rischio di carcinoma mammario invasivo positivo agli estrogeni legato ad una forte familiarità. Secondo le linee guida dell’AIOM (Associazione italiana di oncologia medica) dal 2017 l’AIFA ha inserito tamoxifene, raloxifene e IA tra i farmaci erogabili a carico del SSN da utilizzare nella prevenzione. (3)

Terapia biologica

Qual è il meccanismo d’azione della target therapy? Attaccare in modo specifico alcuni bersagli molecolari identificabili all’interno delle cellule tumorali. Questa selettività lascia del tutto inalterate le cellule sane, riducendo gli effetti collaterali della chemioterapia classica. Tante le molecole impiegate. Trastuzumab e Pertuzumab sono anticorpi monoclonali anti-Her2, recettore che promuove proliferazione cellulare e resistenza all’apoptosi, iperespresso in alcuni tumori. Risultati: riducono il rischio di ripresa di malattia, ridimensionano la massa neoplastica così da renderla operabile, e aumentano la sopravvivenza. Il Trastuzumab può essere utilizzato in combinazione con l’Emtansine, chemioterapico veicolato e rilasciato selettivamente nelle cellule tumorali solo dopo legame trastuzumab-Her2 promuovendo la morte cellulare. Il Bevacizumab impedisce la creazione di nuovi vasi sanguigni all’interno della neoformazione (azione anti-angiogenetica).

Nuovi impieghi

Non finisce qui. Nuovi farmaci (come il Lapatinib per la fase metastatica) agiscono in modo ancora più selettivo sulle cellule tumorali.

Al congresso ESMO (European Society for Medical Oncology) 2020 sono stati presentati i risultati di due studi clinici per tumori HR+ Her2-. Questi sono i più frequenti e gravati nel 20% dei casi da rischio di recidiva a 10 anni. Il primo, MonarchE, ha dimostrato come la molecola Abemaciclib (inibitore del complesso CDK4/6, regolatore della replicazione tumorale) se usata in associazione con l’ormonoterapia, rispetto alla sola terapia standard, riduce del 25% il rischio di recidiva e del 28% il rischio di metastasi. Non solo, il Solar-1 ha messo al centro la molecola Alpesilib per tumori con mutazione del gene PIK3CA (frequenza del 40% e prognosi peggiore). L’uso di alpesilib in combinazione con il fulvestrant, rispetto alla sola ormonoterapia, ha migliorato la sopravvivenza globale di 8 mesi. (4)

Cancro triplo-negativo e immunoterapia

L’immunoterapia viene qui impiegata contro il tumore triplo negativo (ER- PR- Her2-), oggi gravato dalla peggior prognosi. Qual è il suo concetto rivoluzionario? Rieducare il sistema immunitario a riconoscere e ad agire contro le cellule tumorali. Lo studio Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer (NEJM) offre nuove prospettive. È stato condotto su oltre 1200 pazienti con cancro triplo negativo. Le partecipanti hanno seguito un trattamento neoadiuvante per sei mesi e sono state suddivise in due gruppi. Il primo ha assunto chemioterapici e Pembrolizumab e il secondo chemioterapici e placebo. Di seguito la chirurgia e poi ancora Pembrolizumab e placebo. Il confronto è stato basato sull’analisi istologica del materiale prelevato durante l’intervento e sullo stato di salute delle pazienti. Risultati sbalorditivi: nel primo gruppo la sopravvivenza è quasi raddoppiata. Questo apre nuove porte nel trattamento del tumore al seno e migliori speranze di sopravvivenza per le donne con cancro triplo negativo. (5)

Elena Allegra

 

(1) https://www.aimac.it/libretti-tumore/cancro-mammella-seno/chirurgia-cancro-mammella

(2) https://www.aimac.it/libretti-tumore/cancro-mammella-seno/chemioterapia-cancro-mammella

(3) https://www.airc.it/cancro/affronta-la-malattia/guida-alle-terapie/la-terapia-ormonale-dei-tumori

https://www.airc.it/news/un-nuovo-punto-a-favore-della-ricerca-contro-il-tumore-al-seno-1020

(4) https://www.aimac.it/libretti-tumore/cancro-mammella-seno/terapia-biologica-cancro-mammella

https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/articoli/oncologia/tumore-al-seno-hr-her2-cure-sempre-piu-mirate

(5) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910549

http://www.tumorealseno.info/html/cnt/it/chirurgia.asp

http://www.fertilitycenter.it/chirurgia/linfonodo-sentinella

http://web2.sacrocuore.it/oncologia/Negrar_26_maggio_2018/Turazza.pdf

http://www.giovannicondemi.it/blog/2017/06/21/fda-approva-primo-trattamento-del-cancro-per-qualsiasi-tumore-solido-con-una-specifica-caratteristica-genetica/