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Le ultime buone nuove riguardano non solo l’arrivo imminente del vaccino Johnson&Johnson e l’efficacia del vaccino Pfizer-Biontech contro le varianti del coronavirus, ma ci sono novità anche sulla terapia della Covid-19. In questo ambito, l’inizio dell’utilizzo degli anticorpi monoclonali è un passo avanti per il nostro paese, ma un’ottima notizia viene da una ricerca pubblicata su Cell Death & Disease che mostra come l’inibizione della ligasi HECT-E3 possa essere una potenziale terapia per la Covid-19.
Analizziamo insieme questa scoperta, per poi fare un quadro sulle attuali terapie consigliate in Italia da linee guida.

Cosa sono le ligasi HECT-E3
Un altro possibile antivirale: la niclosamide
Terapia della Covid-19: cosa dice l’AIFA al momento?

Cosa sono le ligasi HECT-E3?

Le ligasi per definizione sono degli enzimi che si occupano di catalizzare delle reazioni di legame tra due molecole, spesso accompagnate dall’idrolisi di ATP. Diversi studi in passato hanno dimostrato una relazione tra diversi virus, fra cui Ebola, e le ligasi appartenenti alla famiglia HECT-E3. Queste sono sfruttate dai patogeni per stimolare il rilascio di particelle virali mature e favorirne l’endocitosi tramite ubiquitinazione.

Da ciò è nata l’idea di studiare se questa relazione fosse presente anche con SARS-CoV-2.

Inizialmente gli studiosi hanno analizzato l’espressione di nove proteine della famiglia HECT in 37 pazienti positivi al tampone molecolare con sintomi severi e 25 soggetti negativi. Si è dimostrata così l’over-espressione di questi enzimi nel primo gruppo rispetto al gruppo di controllo.

Da qui l’ipotesi che un inibitore di questi enzimi, I3C (indolo-3-carbinolo), potesse essere utilizzato come farmaco antivirale per il trattamento dei pazienti Covid-19. La conferma positiva è arrivata dagli studi in vitro: in cellule trattate con I3C dopo infezione da SARS-CoV-2 gli effetti citopatici del virus sono ridotti del 60% rispetto a quelle trattate in maniera standard.

Un altro possibile antivirale: la niclosamide

La niclosamide è un farmaco anti-elmintico utilizzato nelle infezioni parassitarie intestinali fin dagli anni ’70. Secondo uno studio congiunto condotto da ricercatori del King College di Londra e dell’Università di Trieste la niclosamide agirebbe come antivirale a più livelli. Inibirebbe l’autofagia, la replicazione virale stessa e l’endocitosi recettore-mediata del virus, come potete vedere dalla seguente immagine.

(a) Struttura di SARS-CoV-2
(b) Meccanismi d’azione plausibili della niclosamide Fonte: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32361588/#&gid=article-figures&pid=fig-1-uid-0

Così è partito uno studio in India per verificare la reale efficacia di questo farmaco nella terapia della Covid-19, ma non ci sono ancora risultati.

Terapia della Covid-19: cosa dice l’AIFA al momento?

La notizia di I3C, per quanto possa essere incoraggiante, va sicuramente presa con le pinze trattandosi di uno studio che ha dimostrato efficacia solo in vitro. Ed anche per la niclosamide ci sarà bisogno di più tempo.

Analizziamo quali sono le linee guida che l’Agenzia Italiana del Farmaco ha approvato per la cura della Covid-19, sia in ambito domiciliare che ospedaliero. Fermo restando che alla notizia di positività la prima cosa da fare è consultare il proprio medico di medicina generale e sarà lui a consigliare se intraprendere una terapia e quali farmaci usare.

Positivo asintomatico

Non fatevi plagiare dalle storie che raccontano i Vip in TV o sui social. Se siete risultati positivi al tampone, ma non avete alcun sintomo, allora non dovete assolutamente intraprendere nessun tipo di terapia.

Caso con sintomi lievi

In questa categoria rientrano pazienti con febbricola e sintomi leggeri attribuibili alla Covid-19 (tosse, congestione nasale, anosmia, mialgie, ecc.). Non devono però mostrare alcun segno di dispnea, disidratazione e alterazione dello stato di coscienza. La terapia è sintomatica: paracetamolo o FANS per la febbre e i dolori artro-muscolari, corretta idratazione ed alimentazione, senza interrompere mai eventuali terapie croniche. L’uso dei corticosteroidi, tanto agognato dagli “esperti” sui social, può essere considerato solo in caso di rapido peggioramento dei sintomi e/o dei valori di saturazione di ossigeno tali da richiedere ossigenoterapia (clicca qui per informazioni più approfondite sul cortisone).

Livelli di evidenza sui farmaci utilizzati a domicilio.
Verde: Farmaci con ruolo definito.
Giallo: utilizzabili in specifiche casistiche.
Rosso: non raccomandati.

Ambiente ospedaliero

I corticosteroidi (desametasone) sono qui il razionale su cui poggia la cura, trattandosi di pazienti che necessitano di ossigenoterapia, con o senza ventilazione meccanica. È possibile associare, sempre come standard di cura, le eparine a basso peso molecolare a dosaggio profilattico per gli eventi trombo-embolici. Questo è consigliato particolarmente nei pazienti allettati e senza controindicazioni. Un eventuale aumento del dosaggio è da considerare nei casi Covid-19 gravi, valutando però sempre il rapporto rischio-beneficio nel singolo paziente.

Il remdesevir è un noto farmaco antivirale appartenente alla classe degli analoghi nucleotidici. Questo agisce interferendo con la replicazione del genoma dei virus a RNA. Un’ancora di salvezza nell’epidemia di Ebola che ha colpito il continente africano negli anni scorsi. Viste le evidenze d’azione anche sul coronavirus, l’AIFA lo ha inserito come farmaco utilizzabile in casi selezionati. E’ indirizzato a soggetti in ossigenoterapia standard (a bassi flussi) con esordio dei sintomi da meno di 10 giorni.

Le terapie immunomodulati, fra queste il Tocilizumab, un anti interleuchina-6, sono state ampiamente provate l’anno scorso in emergenza. Oggi non sono raccomandate, ma possono essere adottate nell’ambito di studi clinici.

Livelli di evidenza sull’uso dei farmaci in ambiente nocosomiale.

Per altri contenuti interessanti sulla lotta al coronavirus continuate a seguirci. Nel frattempo continuiamo a rispettare le regole sul distanziamento e sull’utilizzo delle mascherine, come facciamo da un anno a questa parte. La fine del tunnel pandemico è sempre più vicina.

Antonio Mandolfo

Bibliografia:

https://www.nature.com/articles/s41419-021-03513-1
https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19

L’infezione da SARS-CoV-2 mercoledì è stata dichiarata dall’OMS una pandemia. Il Sistema Sanitario Nazionale italiano potrebbe non reggere al crescere esponenziale dei numeri, si paventa soprattutto l’assenza di un numero di posti in terapia intensiva sufficienti a contrastare una pandemia.

Come agisce il SARS-CoV-2?

Nella nostra storia recente ci sono state tre epidemie correlate ad infezioni da parte di coronavirus:

SARS-CoV (Severe-Acute-Respiratory-Syndrome), 2002-03;
MERS-CoV (Middle-East-Respiratory-Syndrome), 2012;
SARS-CoV-2, oggi.

L’analogia nel nome con la prima epidemia, scoppiata ad Hong-Kong nel 2002, non è un caso perché anche SARS-CoV-2, come SARS-CoV, ha come primum movens dell’infezione il legame tra gli spikes dell’involucro glicoproteico ed il recettore enzimatico di membrana ACE2, mentre il MERS-CoV segue un’altra via.

ACE2 è un enzima che fa parte del sistema più importante di regolazione della pressione arteriosa, ovvero il sistema RAAS (Renina-Angiotensina-Aldosterone). ACE2 ed il suo omologo ACE hanno funzioni fisiologiche opposte: ACE2 ha azione vasodilatatrice ed antipertensiva, mentre ACE induce vasocostrizione operando sui recettori AT1.

Il RAAS può essere la chiave per il trattamento della COVID-19?

Purtroppo si tratta solo di ipotesi. Quando il virus penetra nelle nostre cellule, legandosi ad ACE2, porta con sé lo stesso recettore, comportando una down-regolazione della sua espressione e conseguentemente una riduzione dei suoi effetti vasodilatatori. Questa dis-regolazione del sistema RAAS sarebbe quindi, secondo diversi studiosi, uno dei fattori di rischio maggiori per l’aggravamento dei pazienti affetti da COVID-19.

A tal proposito una categoria di farmaci antipertensivi potrebbe migliorare il decorso della polmonite: gli inibitori selettivi del recettore AT1, i sartani. Questi hanno mostrato di aumentare l’espressione a livello cardiaco del recettore ACE2 dopo infarto del miocardio. L’effetto terapeutico è quello vasodilatatore, dato sia dal blocco diretto dei recettori AT1 sia dall’induzione dell’espressione di ACE2. La vasodilatazione a livello del circolo polmonare garantirebbe quindi un miglior rapporto ventilazione-perfusione e una diminuzione del rischio di insufficienza respiratoria.

Prima di poter utilizzare i sartani, dovrebbero però essere eseguiti trial clinici per verificare il loro ruolo di “fattore protettivo”. Bisogna valutare l’incidenza della malattia nei pazienti che già ne facevano uso ed i loro reali effetti positivi sul decorso clinico.

Allora quali sono i farmaci che realmente vengono utilizzati oggi?

Nell’attesa di un vaccino, che non si renderà disponibile sicuramente prima di luglio, le principali armi per il trattamento della polmonite causata da SARS-Cov-2 a nostra disposizione sono i farmaci antivirali associati, in caso di necessità, all’ossigenoterapia. Fra gli antivirali quelli di prima linea sono non virus specifici, i più utilizzati sono i seguenti:

Ribavarina = analogo della guanosina contenente la base azota modificata, agisce inibendo la sintesi dei nucleosidi e utilizzata comunemente per il trattamento dell’epatite C, durante l’epidemia di SARS nel 2002-03 usata in alcuni casi ad Hong-Kong;
Lopinavir e Ritonavir = entrambi degli inibitori delle proteasi virali, attivi contro il virus dell’HIV, operano impedendo che le poliproteine tradotte dal genoma virale vengano clivate a formare proteine funzionalmente utili all’attività del virus;
Remdesevir = analogo nucleotidico sviluppato per il trattamento del virus Ebola, per cui è stata successivamente dimostrata un’attività contro altri virus a RNA a singolo filamento come i coronavirus. La sua combinazione con l’interferone-beta (INFb) si è dimostrata adatta al trattamento della COVID-19. Per l’OMS è il miglior candidato per contrastare SARS-CoV-2 ed è il farmaco usato allo Spallanzani per i turisti cinesi trovati positivi a gennaio (i primi due casi in Italia).

Esistono anche degli antivirali coronavirus-specifici come gli inibitori della proteasi dei coronavirus; in questo gruppo rientrano la cinanserina, un vecchio farmaco conosciuto per la sua azione di antagonismo del recettore della serotonina, e i flavonoidi, dei composti di derivazione naturale con molte funzioni tra le quali quella antivirale ed antiossidante. Entrambi agiscono bloccando l’azione della proteasi chimotripsina-simile dei coronavirus e si sono dimostrati efficaci in passato nelle pandemie di SARS-CoV e MERS-CoV.

Immunoterapia: il Tocilizumab

Altra opzione terapeutica valida è l’immunoterapia: è di sabato scorso la notizia del suo primo utilizzo in Italia, a Napoli su due pazienti con polmonite severa. L’immunofarmaco in questione è il Tocilizumab, normalmente utilizzato nell’artrite reumatoide e gold standard nella cura della sindrome da rilascio citochimica nel trattamento con cellule CAR-T. Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che agisce bloccando l’interleuchina 6, una delle principali citochine con attività proinfiammatoria; si tratta di un uso off-label, frutto della collaborazione tra oncologi ed infettivologi. Gli effetti positivi si sono mostrati già nelle prime 24 ore così che da giovedì si è valutata la possibilità di estubare i due pazienti. Ora si valuta di estenderne l’utilizzo a più di 250 soggetti in condizioni critiche. L’inconveniente principale è rappresentato dal prezzo elevato, ma la nota casa farmaceutica Roche si è offerta di fornirlo gratuitamente in questo periodo di emergenza.

Il nostro sistema immunitario si è dimostrato spesso la chiave giusta da inserire per un successo terapeutico e tutti noi speriamo lo sia anche questa volta.

Antonio Mandolfo

Bibliografia:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ddr.21656

http://apjai-journal.org/wp-content/uploads/2020/03/5_AP-200220-0773.pdf

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25707

https://napoli.repubblica.it/cronaca/2020/03/08/news/napoli_coronavirus_farmaco_usato_su_due_casi-250676409/?ref=fbpr

Tag: antivirali

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