Dagli studenti per gli studenti: il recettore HER-2 e il suo ruolo nei tumori

Il recettore HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) è un recettore transmembrana che fa parte della famiglia dei recettori epidermici dei fattori di crescita, dunque svolge un ruolo importante nella regolazione della crescita e divisione cellulare. In alcuni tumori è stato osservato che il gene che codifica per HER-2 è presente in più di due copie (iperprodotto), ne risulta che il recettore stesso sarà iperespresso. Questi tumori sono HER-2 positivi.

HER-2: cos’è

HER-2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) è un recettore tirosin-chinasico appartenente alla famiglia dei recettori HER/ErbB (Human Epidermal Growth Factor Receptor). Questa famiglia recettoriale è formata da EGFR, HER-2, ErbB3 e ErbB4.  HER-2 è definito “orfano”, vale a dire che non ha ligandi naturali conosciuti, infatti funziona come partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri tre recettori.

Un’amplificazione del gene di HER-2 è stata vista in circa il 15-20% dei tumori alla mammella, negli adenocarcinomi dell’ovaio, del polmone e dello stomaco, ragion per cui ad oggi HER-2 rappresenta un importante target per le terapie tumorali. Nelle cellule tumorali, l’elevata espressione di HER-2 favorisce la dimerizzazione tra due recettori uguali HER-2 (omodimeri), stimolando maggiormente la cellula a riprodursi e dividersi in maniera incontrollata. HER-2 viene considerato un marker prognostico negativo, ossia correlato a una prognosi infausta (con minor aspettativa di vita). L’identificazione dell’iperespressione di HER-2  avviene tramite FISH (ibridazione in situ fluorescente) o immunoistochimica.

Tecniche diagnostiche

Cercare di costruire un profilo immunofenotipico di una neoplasia è un processo fondamentale per usufruire delle terapie mirate. L’immunofenotipo è l’insieme dei marcatori espressi da un determinato tipo cellulare ed è la risultante del fenotipo delle cellule d’origine e di quello modificato della cellula neoplastica.

Basandoci su questo, per identificare un carcinoma mammario HER-2 positivo, si utilizzano soprattutto due metodiche:

• ibridazione fluorescente in situ (FISH), una metodica ampiamente utilizzata in campo diagnostico per l’identificazione di anomalie genetiche associate a tumori o malattie genetiche. Si basa sull’ibridazione di una sonda di DNA fluorescente (marcata con un fluorocromo) con una sequenza di DNA specifica all’interno del campione biologico.
• immunoistochimica, una metodica volta allo studio di antigeni cellulari e tissutali individuati in dei campioni sfruttando la specificità della reazione antigene-anticorpo. L’anticorpo è in grado di legarsi a una porzione specifica dell’antigene, l’epitopo. Per amplificare il segnale, si ricorre all’utilizzo di un anticorpo secondario (che riconosce e si lega al primario) marcato con un composto colorante o fluorescente.

Una tappa importante è quella del controllo positivo, ossia l’identificazione e quantificazione dell’espressione di HER-2 in linee cellulari che fisiologicamente lo esprimono a livelli elevati come la linea SK-BR-3. Questo controllo è fondamentale per valutare l’attendibilità e adeguatezza del test.

Target therapy

La target therapy è una terapia a bersaglio che sfrutta una caratteristica del tumore per rallentarne o bloccarne la crescita. A tal fine spesso vengono utilizzati anticorpi monoclonali.

Nel caso dei tumori HER-2 positivi, i farmaci utilizzati bloccano HER-2 così che non possa più ricevere continui segnali di crescita e divisione fino a fermare o rallentare, in condizioni appropriate, la proliferazione tumorale. Utilizzando la target therapy si riduce al minimo il rischio di danneggiare anche le cellule sane, cosa che avviene con la chemioterapia.

Gli anticorpi monoclonali sono fatti in laboratorio e diretti contro un solo antigene. Funzionano come gli anticorpi prodotti naturalmente dal nostro corpo e costituiscono una delle classi principali di farmaci antitumorali.

Il trattamento principale per i carcinomi mammari HER-2 positivi si basa sull’utilizzo del trastuzumab, un anticorpo monoclonale utilizzato per il trattamento di carcinomi avanzati, recidivanti e diffusi. Questo farmaco è spesso accostato alla chemioterapia per aumentare l’efficacia del trattamento. In circa il 30-55% dei tumori HER-2 positivi, si sono viste metastasi al cervello, questione che ad oggi rappresenta una delle sfide terapeutiche più grandi, insieme al problema della resistenza ai farmaci.

Conclusioni

I tumori HER-2 positivi con i recenti sviluppi farmaceutici possono essere trattati con una terapia mirata. La sfida è riuscire a trovare nuovi bersagli molecolari per il trattamento di qualsiasi tipo di tumore per poter attuare una terapia mirata che punti alla riduzione degli effetti collaterali dovuti alla chemioterapia. Negli ultimi due decenni sono stati fatti molti progressi in campo terapeutico, infatti ad oggi il tasso di sopravvivenza si è alzato. Ciò non rappresenta comunque una linea d’arrivo, infatti molti nuovi farmaci ad oggi sono in via sperimentale con l’obiettivo di sviluppare nuove terapie efficaci.

Francesca Aramnejad

Per approfondire:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27221828/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30667505/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16866851/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32112814/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34534820/

https://www.airc.it/news/trastuzumab-molecola-cura-tumore-seno-0919

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5665029/

https://www.nature.com/articles/s41523-021-00265-1