Terapia COVID-19: trattamenti attuali e novità promettenti con immunoterapia

L’infezione da SARS-CoV-2 mercoledì è stata dichiarata dall’OMS una pandemia. Il Sistema Sanitario Nazionale italiano potrebbe non reggere al crescere esponenziale dei numeri, si paventa soprattutto l’assenza di un numero di posti in terapia intensiva sufficienti a contrastare una pandemia.

Come agisce il SARS-CoV-2?

Nella nostra storia recente ci sono state tre epidemie correlate ad infezioni da parte di coronavirus:

• SARS-CoV (Severe-Acute-Respiratory-Syndrome), 2002-03; 
• MERS-CoV (Middle-East-Respiratory-Syndrome), 2012;
• SARS-CoV-2, oggi. 

L’analogia nel nome con la prima epidemia, scoppiata ad Hong-Kong nel 2002, non è un caso perché anche SARS-CoV-2, come SARS-CoV, ha come primum movens dell’infezione il legame tra gli spikes dell’involucro glicoproteico ed il recettore enzimatico di membrana ACE2, mentre il MERS-CoV segue un’altra via.

ACE2 è un enzima che fa parte del sistema più importante di regolazione della pressione arteriosa, ovvero il sistema RAAS (Renina-Angiotensina-Aldosterone). ACE2 ed il suo omologo ACE hanno funzioni fisiologiche opposte: ACE2 ha azione vasodilatatrice ed antipertensiva, mentre ACE induce vasocostrizione operando sui recettori AT1.

Il RAAS può essere la chiave per il trattamento della COVID-19?

Purtroppo si tratta solo di ipotesi. Quando il virus penetra nelle nostre cellule, legandosi ad ACE2, porta con sé lo stesso recettore, comportando una down-regolazione della sua espressione e conseguentemente una riduzione dei suoi effetti vasodilatatori. Questa dis-regolazione del sistema RAAS sarebbe quindi, secondo diversi studiosi, uno dei fattori di rischio maggiori per l’aggravamento dei pazienti affetti da COVID-19.

A tal proposito una categoria di farmaci antipertensivi potrebbe migliorare il decorso della polmonite: gli inibitori selettivi del recettore AT1, i sartani. Questi hanno mostrato di aumentare l’espressione a livello cardiaco del recettore ACE2 dopo infarto del miocardio. L’effetto terapeutico è quello vasodilatatore, dato sia dal blocco diretto dei recettori AT1 sia dall’induzione dell’espressione di ACE2. La vasodilatazione a livello del circolo polmonare garantirebbe quindi un miglior rapporto ventilazione-perfusione e una diminuzione del rischio di insufficienza respiratoria. 

Prima di poter utilizzare i sartani, dovrebbero però essere eseguiti trial clinici per verificare il loro ruolo di “fattore protettivo”. Bisogna valutare l’incidenza della malattia nei pazienti che già ne facevano uso ed i loro reali effetti positivi sul decorso clinico.

Allora quali sono i farmaci che realmente vengono utilizzati oggi?

Nell’attesa di un vaccino, che non si renderà disponibile sicuramente prima di luglio, le principali armi per il trattamento della polmonite causata da SARS-Cov-2 a nostra disposizione sono i farmaci antivirali associati, in caso di necessità, all’ossigenoterapia. Fra gli antivirali quelli di prima linea sono non virus specifici, i più utilizzati sono i seguenti:

• Ribavarina = analogo della guanosina contenente la base azota modificata, agisce inibendo la sintesi dei nucleosidi e utilizzata comunemente per il trattamento dell’epatite C, durante l’epidemia di SARS nel 2002-03 usata in alcuni casi ad Hong-Kong; 
• Lopinavir e Ritonavir = entrambi degli inibitori delle proteasi virali, attivi contro il virus dell’HIV, operano impedendo che le poliproteine tradotte dal genoma virale vengano clivate a formare proteine funzionalmente utili all’attività del virus;
• Remdesevir = analogo nucleotidico sviluppato per il trattamento del virus Ebola, per cui è stata successivamente dimostrata un’attività contro altri virus a RNA a singolo filamento come i coronavirus. La sua combinazione con l’interferone-beta (INFb) si è dimostrata adatta al trattamento della COVID-19. Per l’OMS è il miglior candidato per contrastare SARS-CoV-2 ed è il farmaco usato allo Spallanzani per i turisti cinesi trovati positivi a gennaio (i primi due casi in Italia).

Esistono anche degli antivirali coronavirus-specifici come gli inibitori della proteasi dei coronavirus; in questo gruppo rientrano la cinanserina, un vecchio farmaco conosciuto per la sua azione di antagonismo del recettore della serotonina, e i flavonoidi, dei composti di derivazione naturale con molte funzioni tra le quali quella antivirale ed antiossidante. Entrambi agiscono bloccando l’azione della proteasi chimotripsina-simile dei coronavirus e si sono dimostrati efficaci in passato nelle pandemie di SARS-CoV e MERS-CoV.

Immunoterapia: il Tocilizumab

Altra opzione terapeutica valida è l’immunoterapia: è di sabato scorso la notizia del suo primo utilizzo in Italia, a Napoli su due pazienti con polmonite severa. L’immunofarmaco in questione è il Tocilizumab, normalmente utilizzato nell’artrite reumatoide e gold standard nella cura della sindrome da rilascio citochimica nel trattamento con cellule CAR-T. Il Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che agisce bloccando l’interleuchina 6, una delle principali citochine con attività proinfiammatoria; si tratta di un uso off-label, frutto della collaborazione tra oncologi ed infettivologi.  Gli effetti positivi si sono mostrati già nelle prime 24 ore così che da giovedì si è valutata la possibilità di estubare i due pazienti. Ora si valuta di estenderne l’utilizzo a più di 250 soggetti in condizioni critiche. L’inconveniente principale è rappresentato dal prezzo elevato, ma la nota casa farmaceutica Roche si è offerta di fornirlo gratuitamente in questo periodo di emergenza. 

Il nostro sistema immunitario si è dimostrato spesso la chiave giusta da inserire per un successo terapeutico e tutti noi speriamo lo sia anche questa volta.

Antonio Mandolfo

Bibliografia:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ddr.21656

http://apjai-journal.org/wp-content/uploads/2020/03/5_AP-200220-0773.pdf

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25707

https://napoli.repubblica.it/cronaca/2020/03/08/news/napoli_coronavirus_farmaco_usato_su_due_casi-250676409/?ref=fbpr